Frauen
Männer
Allergien
Atmungsorgane
Augen, Ohren, Mund, Zähne
Diabetes, Stoffwechselkrankheiten
Haut
Herz-Kreislauf - Herzinfarkt, Schlaganfall
Infektionen, Immunsystem
Migräne, Kopf- und andere Schmerzen
Krebs
Leber, Magen, Darm, Niere, Schilddrüse
Rheuma, Rücken, Gelenke, Knochen
Psyche, Nerven, Gehirn, Suchtkrankheiten
Alternativ
Weitere Krankheiten
 
 

Warum ist der Nachweis der Wirkung eines Krebsmedikamentes so schwierig?

Bei der Bewertung der Wirkung eines Medikamentes geht es immer auch darum, wie die Endpunkte einer klinischer Studie festgelegt werden. Bei Krankheiten, die geheilt werden können, fällt das noch einigermaßen einfach: In welchem Zeitraum ist die Erkrankung besiegt? Bei der Organonkologie ist das dagegen sehr problematisch. Denn da geht es meist darum, für eine gewisse Zeit das Überleben zu erreichen.  Wie lassen sich klinische Studien bei schweren Erkrankungen aber dann bewerten? Die Experten streiten sich über die Progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) versus dem Gesamtüberleben (OS).

Bei der 31. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie in Dresden wurden auch die Endpunkte klinischer Studien diskutiert. In den vergangenen 30 Jahren hat sich auch dank der Fortschritte der Medizin das Überleben von Patienten mit Krebserkrankungen deutlich erhöht. Z. B. werden beim prognostisch eher ungünstigen HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom inzwischen Überlebenszeiten von fünf Jahren und mehr berichtet. Die Diskussion stellte die Frage nach den Auswirkungen dieser positiven Entwicklung auf die Auswahl und Bewertung von Endpunkten für klinische Studien in diesem Umfeld.

Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival OS) oder progressionsfreies Überleben (PFS)?
Im Idealfall  sei, so PD Dr. Sherko Kümmel, Essen, die Gesamtüberlebenszeit (overall survival rate = OS) als Goldstandard für den Nachweis eines klinischen Nutzens anzusehen. Aber gerade vor dem Hintergrund immer längerer Überlebenszeiten unterliegt dieser Parameter als primärer Studienendpunkt einer Reihe von Einschränkungen. Heute stehen z. B. beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom  vielfältige und individuell dosierbare Therapieoptionen nach der Firstline-Therapie zur Verfügung  und in vielen Studien ist ein Cross-over der Prüfsubstanz in den Kontrollarm aus ethischen Gründen gestattet. Dadurch kann der initiale Effekt der Therapie nach dem Therapieprogress verwischt werden. Darüber ergeben sich aus der langen Überlebenszeit  auch allein aufgrund statistischer Erwägungen Schwierigkeiten  für die Nachweisbarkeit eines Gesamtüberlebensvorteils, wie in einer aktuellen Publikation gezeigt wurde:

Das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) werde, so Kümmel, durch die Überlebenszeit nach Krankheitsprogression (Post-Progression Survival, PPS), maßgeblich beeinflusst: Das Overall Survival setzt sich zusammen aus der Zeitspanne vom Start der Prüftherapie bis zur Krankheitsprogression (PFS) und dem Zeitraum von der Krankheitsprogression bis zum Tod des Patienten (PPS). Je länger das PPS ist, umso geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass sich ein vorhandener PFS-Vorteil in einen OS-Vorteil übersetzt und umso mehr Patientinnen müssen in eine Studie eingeschlossen werden. Überschreitet das PPS einen Wert von 12 Monaten, sinkt die Chance,  einen PFS-Vorteil von 3 Monaten in einen Gesamtüberlebensvorteil zu übersetzen, auf unter 30 %, so die Ergebnisse von Modellrechnungen (2). Für das HER2-negative Mammakarzinom sind in den aktuellen Studien PPS-Spannen von 12 bis zu 20 Monaten berichtet.

Vor diesem Hintergrund ist es verständlich, dass progressionsbasierte Endpunkte mit 62 % die häufigsten primären Endpunkte von Studien beim metastasierten Mammakarzinom sind, wie eine retrospektive Analyse der Autoren Matthew Katz und Mitarbeiter 2009 (1) zeigte, während nur in 5% der Studien das OS als primärer Endpunkt gewählt wurde. Das PFS wird nicht durch Cross-over Effekte oder Folgetherapien beeinflusst und scheint damit ein unmittelbareres Maß für den Nutzen einer Therapie zu sein. Aus dem Blickwinkel des Betroffenen stelle die stärkste psychologische Belastung die Furcht vor der Krankheitsprogression dar, weshalb ein Zugewinn an progressionsfreier Zeit einen wesentlichen Zugewinn an Lebensqualität für die Patientin darstelle. „Wahrscheinlich ist das PFS der Endpunkt, den wir gegenwärtig für kontrollierte klinische Studien in der metastasierten Situation wählen sollten“, meinte Kümmel.

Zusammengefasst:
Aufgrund der stark  verbesserten Überlebensaussichten bei metastasierten Brustkrebspatientinnen erweist sich der Nachweis eines Gesamtüberlebensvorteils allein aus statistischen Gründen als zunehmend schwierig.  So sinkt die Wahrscheinlichkeit für einen Nachweis mit zunehmender Lebenszeit nach dem Therapieprogress stark ab. Darüber hinaus können Cross-over-Effekte und die große Variabilität von Folgetherapien die Aussagekraft dieses Endpunkts schmälern. Das PFS (Progression-free Survival) stellt einen wesentlichen und weit verbreiteten Endpunkt bei metastasiertem Brustkrebs dar. Progressionsbasierte Endpunkte werden nicht durch spätere Therapielinien oder Cross-over-Effekte beeinflusst. 

Literatur:
(1)Katz M. et al. Ann Surg Oncol 2009; 16: 836-847
(2)Broglio K, Berry DA. JNCI 2009; 101: 1642-1649
Wie werden Arzneimittel geprüft?

Den Tumor aushungern: Wie funktioniert die Angiogenesehemmung?

Was kann Personalisierte Medizin in der Onkologie leisten?

Ist Krebs eine Krankheit des Alters?

Kann eine Krebstherapie heute besser helfen als vorher?

Ist die Überlebenszeit nach einer Krebserkrankung gestiegen?

 
Seite versenden  
Seite drucken